CADRE THÉORIQUE
Lien de causalité entre un déficit en oméga 3 et une altération de la motivation
Dans cet article, les chercheurs ont étudié la motivation, et notamment des mécanismes à l'origine de son altération.
LA MOTIVATION
La motivation est définie comme l’activation de l’ensemble des processus qui permettent d’engendrer un comportement dirigé vers un but, donnant la possibilité à l’organisme d’agir sur son environnement. Ce comportement repose sur différents paramètres tels que le calcul bénéfice/coût, la vigueur ou la persistance. D’un point de vue psychologique, les motivations peuvent être biologiques (la faim, le besoin de se vêtir), sociales (rivalité) ou cognitives (on parle de "soif d'apprendre").
Ainsi, un déficit motivationnel correspond à une diminution de la motivation à initier des actions dirigées vers un but ou à achever une tâche qui possède un fort coût motivationnel. Ce déficit inclut la notion d’aboulie, c’est-à-dire un trouble caractérisé par la difficulté qu'éprouve le sujet à agir efficacement, sans aucune lésion des organes moteurs, qui peut être systématisé (limité à certains actes) ou généralisé.
Sur le plan neurobiologique, la perte de motivation pourrait être liée à une altération du fonctionnement des systèmes de récompenses (Witton et al. 2015). La découverte de ces systèmes se doit à deux scientifiques américains: Olds et Milner. En effet, ces chercheurs ont mené des expériences de stimulations électriques sur des rats, et ils ont découvert que lorsque c'était l'hypothalamus et l'aire tegmentale ventrale qui étaient stimulés, les animaux semblaient présenter une réaction de plaisir et développer une forme d'addiction à la stimulation. A la suite de cette découverte, de nouvelles études ont été conduites quant à ces systèmes de récompenses, et elles ont mis en évidence l'existence de différents circuits impliquants de nombreuses structures cérébrales ainsi que différents neurotransmetteurs. La sérotonine, la dopamine et la noradrénaline sont des neuromodulateurs de ces circuits (figure 1).
Si l'on se réfère aux données actuelles, les circuits de la récompense sont constitués de l'aire tegmentale ventrale, du noyau accumbens, du septum, de l'amygdale (centre des émotions), de l'hippocampe (régulateur de la mémoire), du cortex préfrontal et, pour finir, de l'hypothalamus dont le rôle est de réguler les fonctions végétatives de l'organisme. Toutes ces structures sont interconnectées et modulées (figure 2).
Figure 2: Schéma des circuits de la récompense. (Tassin, 2021)
DA = dopamine, HT = sérotonine, ATV = aire tegmentale ventrale/SN = substance noire, Sept = septum/Acc = noyau accumbens.
MOTIVATION ET SYSTEME DOPAMINEGIQUE MESOLIMBIQUE
Le circuit dopaminergique mésolimbique (figure 3) est formé par les neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale (ATV) qui projettent sur le noyau accumbens (NAc) situé dans la partie ventrale du striatum, jouant un rôle modulateur essentiel dans ces systèmes. Le noyau accumbens est une région cérébrale riche en neurones GABAergiques. Ce noyau reçoit également des afférences d’autres régions cérébrales, telles que l’amygdale, l’hippocampe ou le cortex préfrontal, qui envoient des projections glutamatergiques excitatrices permettant de réguler de l’activité des neurones épineux moyens GABAergiques (NEMs) du noyau accumbens. Ces neurones envoient leurs projections au niveau de l’aire tegmentale ventrale pour exercer un rétrocontrôle négatif.
Figure 3 : Schéma du système dopaminergique mésolimbique. (Saganel et al., 1999)
Les neurones épineux moyens présentent aussi des récepteurs dopaminergiques de type D1 ou D2. Ce sont des récepteurs métabotropiques dont le ligand principal est la dopamine. Il existe plusieurs types de récepteurs dopaminergiques qui peuvent se classer en "D1-like" et "D2-like". Ainsi, les récepteurs D1-like comprennent les récepteurs D1 et D5, et les récepteurs D2-like comprennent les récepteurs D2, D3 et D4. Cette classification se fait par rapport à leur couplage aux protéines G. En effet, les récepteurs D1 sont couplés au protéines Gs qui vont mener à une augmentation de l’AMPc au sein de la cellule, et sont ainsi associés à une activation. Quant aux récepteurs D2 , ils recrutent des protéines Gi/o qui auront une activité inhibitrice (figure 4). Il existe différentes molécules agonistes, telles que le quinpirole qui est un agoniste des récepteurs D2 et D3, ou bien l'apomorphine qui est un agoniste des récepteurs D1 (notamment utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson).
Figure 4: Mécanismes de signalisation intracellulaire des récepteurs dopaminergiques de types D1 et D2.
MOTIVATION ET NEUROPATHOLOGIES
L'altération de la motivation est un symptôme retrouvé au sein de différentes pathologies psychiatriques, et notamment dans la schizophrénie, le trouble dépressif majeur et le trouble bipolaire.
Le spectre de la schizophrénie peut être défini par différents symptômes avec, en particulier, des symptômes dits "positifs" qui incluent des idées délirantes (de persécution, de référence, somatique etc.), des hallucinations (notamment auditives), une pensée (et un discours) désorganisée, un comportement moteur grossièrement désorganisé ou anormal, et des symptômes "négatifs", parmi lesquels prédominent la diminution de l’expression émotionnelle et l’aboulie, qui se manifeste par une diminution de la motivation pour des activités auto-initiées et dirigées vers un but.
Le trouble dépressif majeur (ou unipolaire) fait partie des troubles dépressifs. Il est notamment caractérisé par une humeur dépressive (sentiment de vide, de tristesse ou de désespoir), une perte d’énergie ou fatigue quotidienne, une diminution de l’aptitude à penser ou à se concentrer, une variation significative du poids, ainsi qu’une perte d’intérêt ou de plaisir pour toutes les activités, qui correspond à une diminution de la motivation ou aboulie.
Enfin, le trouble bipolaire peut être classé en différents sous-types (par exemple, I, II, cyclothymique etc.). Généralement ce trouble présente au moins deux épisodes : maniaque, hypomaniaque ou dépressif caractérisé. Ainsi, parmi les symptômes majeurs, on retrouve dans l’épisode maniaque une humeur expansive avec une augmentation anormale et persistante de l’énergie, et notamment une propension anormalement élevée à engendrer des activités dirigées vers un but, ainsi qu’une distractibilité et/ou une agitation motrice élevée. Concernant l’épisode dépressif caractérisé, il regroupe les symptômes de la dépression évoqués précédemment. (DSM V: Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, et des troubles psychiatriques de l'Association Américaine de Psychiatrie)
Au regard du tableau symptomatique de ces pathologies, il est notable que le déficit motivationnel est un symptôme commun à ces trois troubles. En outre, d’autres études ont mis en évidence que les patients atteints de ces pathologies présentaient également un déficit des taux d'oméga 3 dans le cerveau (Conklin et al., 2010 ; McNamara et al., 2007, 2008 ; Tatebayashi et al., 2012). En plus des analyses lipidiques ayant conduit à ces résultats, des chercheurs ont également mis en évidence cette diminution des taux d'oméga 3 dans le plasma des patients (Alqarni et al., 2019; Clayton et al., 2008; Lin et al., 2010).
NEUROPATHOLOGIES ET DEFICIT EN OMEGA 3
Les oméga 3 sont des lipides ne pouvant être apportés que par l’alimentation, et comportent deux insaturations (double liaison) ou plus dans leur chaîne carbonée. Ils sont les constituants majoritaires des phospholipides qui composent les membranes cellulaires. Plus particulièrement, les oméga 3 sont des acides gras polyinsaturés comportant leur première insaturation au niveau du 3ème carbone à partir de l'extrémité carboxy-terminale (figure 5). Ils sont accumulés dans le cerveau durant le développement in utero et modulent les propriétés des membranes, les voies de signalisation et le métabolisme cellulaire.
En plus d’être des constituants essentiels des membranes plasmiques, ces oméga 3 se trouvent être un des ligands du récepteur nucléaire RXR. Ce récepteur comprend 3 sous-types, dont un est majoritairement exprimé dans les cellules musculaires et les neurones. Même si le rôle de ce récepteur n’est pas encore complètement défini, il est connu pour son implication dans différents mécanismes, notamment, le développement neuronal. Il constitue également un facteur crucial pour le développement et la survie du système dopaminergique (Healy-Stoffel et al., 2018).
Pour aller plus loin, des études parallèles ont dévoilé, chez les rongeurs, un lien entre une carence en oméga 3 durant le développement et une altération du système de récompense (Auguste et al., 2018 ; Bondi et al., 2014). D’autres chercheurs ont également proposé qu’une déficience en oméga 3 chez la souris pendant la gestation pouvait reproduire une certaine dimension symptomatique des troubles psychiatriques cités précédemment (Larrieu et al., 2012, 2014 ; Maekawa et al., 2017).
HYPOTHESES ET MODELE D'ETUDE
Bien qu’il n’y ait pas encore de réel consensus quant à l’implication de cette carence en oméga 3 dans l’étiologie des pathologies neuropsychiatriques telles que la dépression et la schizophrénie, une corrélation entre cette modification neurochimique et l'établissement de ces pathologies peut tout de même être établie.
Ainsi, les chercheurs de cette équipe ont décidé d’étudier l’impact d’un déficit en oméga 3 sur la mise en place et le fonctionnement des systèmes de récompense. De façon plus précise, l’hypothèse testée est que les oméga 3 jouent un rôle important, via leur action sur le système dopaminergique mésolimbique, dans les mise en place des processus motivationnels. Ainsi un déficit développemental en oméga 3 chez un modèle murin induirait une altération du circuit mésolimbique, qui conduirait à une diminution de la motivation.
Pour tenter de confirmer ou d’infirmer cette relation causale, le docteur Ducrocq et son équipe, sous la direction du docteur Trifilieff, ont développé un modèle murin présentant une déficience en oméga 3 tendant à reproduire le déficit observé chez les patients atteints des troubles présentés précédemment.
Pour ce faire, ils ont nourri des femelles avec un régime isocalorique déficient en oméga 3, de la gestation jusqu’au sevrage des petits, soit 21 jours après leur naissance. Ils ont continué à nourrir la descendance avec ce même régime.
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